Contre-indications d'un seul des "médicaments" !

Concerta doit être arrêté de temps en temps (mais au plus tard après 12 mois) et le bénéfice du traitement doit être réévalué.

Contre-indications

  • crises d'angoisse, de tension psychique et d'agitation prononcées, car le méthylphénidate peut renforcer ces symptômes;
  • diagnostic ou antécédents de dépression grave, anorexie mentale, symptômes psychotiques, tendance suicidaire, manie, schizophrénie ou trouble de la personnalité borderline car le méthylphénidate peut aggraver ces états;
  • abus d'alcool et de drogues;
  • antécédents familiaux ou diagnostic de syndrome de Gilles de la Tourette;
  • glaucome;
  • lors d'une augmentation de volume de la prostate et impossibilité de complètement vider la vessie;
  • phéochromocytome;
  • hyperthyroïdie;
  • troubles du rythme cardiaque;
  • présence de maladies cardio-vasculaires incluant hypertension sévère, insuffisance cardiaque, angine de poitrine, malformation cardiaque congénitale hémodynamiquement significative, cardiomyopathies, infarctus du myocarde, arythmies et canalopathies (affections provoquées par un dysfonctionnement des canaux ioniques) potentiellement fatales;
  • artériopathie oblitérante;
  • affections cérébrovasculaires préexistantes, telles qu'anévrysmes cérébraux, anomalies vasculaires y compris vascularite et AVC;
  • traitement par les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) et pendant au moins 14 jours après l'arrêt d'un IMAO (cela pourrait entraîner une hypertension artérielle aiguë) (voir «Interactions»);
  • hypersensibilité connue au méthylphénidate ou à l'un des autres composants du médicament.

Mises en garde et précautions

Des cas de décès soudains ont été rapportés chez les enfants et des adultes traités par des stimulants, y compris le méthylphénidate, et ayant des anomalies cardiaques structurelles. De tels événements ont également été observés dans des cas isolés chez des patients porteurs supposés de maladies cardiovasculaires préexistantes. En conséquence, le méthylphénidate ne sera pas administré chez les patients ayant des anomalies cardiaques structurelles ou des antécédents de maladies cardiovasculaires.
Pour identifier l'existence de maladies cardiaques, on devrait effectuer chez les patients qu'on prévoit de traiter par le méthylphénidate une anamnèse soigneuse (y compris l'anamnèse familiale de décès subits ou d'arythmies ventriculaires) et un examen physique. Si les premiers résultats indiquent une maladie de ce type, d'autres examens cardiologiques (par ex. électrocardiogramme, échocardiogramme) doivent être faits.
Le statut cardiovasculaire doit être surveillé. La tension et la fréquence cardiaque doivent être vérifiées et documentées à chaque ajustement de la dose ou à des intervalles appropriés (mais au moins tous les 6 mois) et après si c'est indiqué cliniquement.
Chez les enfants et les adultes qui montreraient pendant un traitement par le méthylphénidate des symptômes comme palpitations, douleurs dans la poitrine lors d'efforts physiques, syncopes ou d'autres symptômes laissant supposer une maladie cardiaque, un examen cardiologique doit être effectué immédiatement.
Concerta ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de six ans. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'efficacité et la sécurité et sur la posologie chez l'enfant de moins de six ans.
Les stimulants à effet sur le système nerveux central, méthylphénidate compris, ont été mis en relation avec le déclenchement ou l'aggravation de tics moteurs ou verbaux. Pendant le traitement par le méthylphénidate, les patients doivent être surveillés en ce qui concerne la survenue de tics ou d'un syndrome de Gilles de la Tourette lors de chaque adaptation posologique et lors de chaque consultation; le traitement doit être interrompu si la clinique l'impose.
On a rapporté des cas d'inhibition de la croissance (prise de poids réduite et/ou augmentation réduite de la taille) en rapport avec le traitement à long terme d'enfants par le méthylphénidate. Des études de suivi chez des enfants âgés de 7 à 10 ans suggèrent que les enfants prenant constamment du méthylphénidate (p.ex. 7 jours par semaine pendant 1 an) peuvent présenter un ralentissement transitoire de la vitesse de croissance (en moyenne, réduction de la croissance en taille de 2 cm et réduction de la prise de poids de 2,7 kg sur 3 ans). Pour cette raison, les enfants et les adolescents ayant besoin d'un traitement à long terme devraient faire l'objet d'une surveillance très stricte (au moins tous les 6 mois) en ce qui concerne leur taille, leur poids et leur appétit et ces derniers devraient être notés sur une courbe de croissance. Le traitement devrait être interrompu chez les patients dont la croissance ou la prise de poids ne correspondent pas aux attentes.
Il existe des indices cliniques montrant que des troubles psychiatriques (y compris comportement de dépendance et comportement suicidaire) ainsi qu'une perte de poids et d'appétit surviennent plus fréquemment lors de l'administration de médicaments à base de méthylphénidate. De telles modifications ou des signes d'usage détourné ou d'abus du médicament doivent être recherchés attentivement à chaque consultation et à chaque ajustement de la dose.
Il convient d'attirer l'attention des patients sur le fait que les comprimés de Concerta doivent être pris entiers avec un peu de liquide. Ils ne doivent être ni croqués, ni écrasés, ni coupés en morceaux. Le principe actif se trouve à l'intérieur d'une enveloppe non-absorbable, au travers de laquelle il est libéré de façon contrôlée et continuelle. L'enveloppe est éliminée du corps avec les autres composants insolubles du noyau du comprimé; il n'y a donc pas lieu de s'inquiéter si le patient découvre dans ses selles un objet ressemblant à un comprimé.
Comme les comprimés de Concerta ne sont pas déformables et ne changent pas sensiblement de forme même dans le tractus gastro-intestinal, Concerta ne devrait normalement pas être donné à des patients ayant une grave sténose gastro-intestinale pré-existante ou un rétrécissement gastro-intestinal (pathologique ou iatrogène), une dysphagie ou une difficulté marquée à avaler des comprimés. On a rapporté quelques cas rares de symptômes d'obstruction chez des patients ayant un rétrécissement gastro-intestinal connu en liaison avec la prise de médicaments aux formules non déformables et à libération prolongée d'actifs. En raison de la structure du comprimé permettant la libération contrôlée de l'actif, Concerta ne devrait être donné qu'aux patients capables d'avaler le comprimé en entier.
Concerta ne doit pas être utilisé pour traiter des dépressions sévères, ni pour la prévention ou le traitement d'états de fatigue normaux.
La plus grande prudence est recommandée en cas d'administration de stimulants pour traiter le TDA-H chez des patients pouvant présenter un trouble bipolaire associé, mais se trouvant à ce moment-là en euthymie ou en intervalle d'entretien, car un épisode maniaque pourrait être déclenché. Avant de commencer un traitement par les stimulants, il faut vérifier très soigneusement chez les patients présentant des symptômes dépressifs associés s'il n'existe pas chez eux un risque de trouble bipolaire. Ceci implique le relevé d'une anamnèse psychiatrique détaillée, y compris une anamnèse familiale des suicides, troubles bipolaires et dépressions.
Des symptômes psychotiques (par ex. hallucinations) ou maniaques ont été observés chez des patients ayant un antécédent de maladie psychotique ou de manie sous traitement par Concerta aux posologies usuelles. Dans le cas où de tels symptômes apparaîtraient, il faudrait vérifier soigneusement si Concerta joue un rôle causal; l'arrêt du traitement peut être approprié (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients commençant un traitement par Concerta, il faut faire attention à l'apparition ou au renforcement de comportements agressifs. Une surveillance attentive est nécessaire. L'agressivité est souvent liée au TDA-H; cependant on a signalé une apparition ou un renforcement inattendus de l'agressivité pendant le traitement par Concerta. Un arrêt du traitement peut être envisagé (voir «Effets indésirables»).
Comme avec d'autres substances sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique peut également survenir sous méthylphénidate (voir «Interactions»).
Des cas isolés d'érection pénienne douloureuse de longue durée (priapisme) ayant nécessité une intervention médicale immédiate, ou parfois même chirurgicale, ont été rapportés aussi bien chez des adultes que chez des enfants et des adolescents (voir «Effets indésirables»). Les cas de priapisme n'ont pour la plupart d'entre eux pas été observés au début du traitement, mais sont survenus après que le médicament ait été pris pendant un certain temps déjà, souvent à la suite d'une augmentation des doses. Un priapisme a également été observé au cours de périodes sans traitement par méthylphénidate (pause thérapeutique ou arrêt du traitement). Les patients qui développent des érections douloureuses anormalement prolongées (plus de deux heures) ou fréquentes doivent immédiatement consulter un médecin. Le personnel médical doit explicitement informer les patients et leurs parents sur ce problème et sur son caractère d'urgence.

Affections cérébrovasculaires

Des affections cérébrovasculaires telles que vascularite/artérite cérébrale, occlusion cérébrovasculaire et hémorragie cérébrale ont été rapportées lors de l'utilisation de Concerta (voir «Effets indésirables»). Leur dépistage précoce sur la base d'indices clairs peut permettre l'arrêt immédiat de Concerta et est essentiel pour l'instauration d'un traitement précoce. Ces indices clairs sont des symptômes neurologiques d'apparition récente en rapport avec une ischémie ou une hémorragie cérébrale, tels que des céphalées intenses, une sensation d'engourdissement, une faiblesse unilatérale, une paralysie ainsi que des troubles de la coordination, de la vision, de la parole ou de la mémoire.
Le traitement par Concerta n'est pas recommandé chez les patients présentant des affections cérébrovasculaires préexistantes (p.ex. anévrysme, malformations/anomalies vasculaires) (voir «Contre-indications»).
L'expérience clinique laisse supposer que l'administration de méthylphénidate à des patients présentant des troubles psychotiques peut exacerber les symptômes de troubles comportementaux ou de troubles de la pensée.
Les examens de laboratoire des études cliniques chez les enfants ont montré que tant Concerta que le méthylphénidate administré trois fois par jour augmentaient, par rapport au placebo, le pouls au repos de 2 à 6 battements par minute en moyenne, ainsi que la tension artérielle systolique et diastolique d'environ 1 à 4 mmHg. Dans les études contrôlées par un placebo chez les adultes on a observé au point final une augmentation moyenne du pouls au repos de 4 à 6 battements par minute contre un changement moyen d'environ –2 à 3 battements par minute sous placebo. Au point final, les changements moyens de la tension artérielle sous Concerta allaient de –1 à 1 mmHg (systolique) et de 0 à 1 mmHg (diastolique), tandis qu'ils étaient sous placebo de –1 à 1 mmHg (systolique) et de –­2 à 0 mmHg (diastolique).
La prudence est donc recommandée en cas de traitement de patients dont l'état général pourrait être affecté par une élévation de la tension ou de la fréquence du pouls.
La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de dépendance à un médicament. L'abus chronique peut entraîner une accoutumance marquée et une dépendance psychique avec divers degrés de comportement anormal. Des épisodes manifestement psychotiques peuvent se produire, surtout lors d'usage abusif par voie parentérale.
Lors de l'arrêt d'une utilisation abusive, une surveillance très étroite est nécessaire, car de graves dépressions peuvent alors apparaître. En cas d'arrêt après une utilisation thérapeutique chronique, les symptômes du trouble de base peuvent être démasqués et exiger un traitement complémentaire.
Une surveillance attentive du patient est indispensable à l'arrêt du médicament car des manifestations de sevrage sont possibles et une dépression ou une hyperactivité chronique peuvent alors être révélées. Certains patients nécessitent éventuellement un suivi prolongé.
Il existe des indices cliniques selon lesquels le méthylphénidate pourrait abaisser le seuil des crises chez les patients ayant des antécédents de crises épileptiques, ou présentant un EEG anormal sans crises épileptiques ou, dans des cas très rares, chez des patients sans crises épileptiques antérieures et sans indications dans l'EEG. Le médicament doit être arrêté si des convulsions se manifestent.
Dans de rares cas, des symptômes de troubles de la vision se sont produits. On a rapporté alors des troubles de l'accommodation et une vision floue.
Pendant un traitement à long terme, des examens hématologiques périodiques sont recommandés (hémogramme différentiel complet et numération des plaquettes).
La décision, après anamnèse détaillée et examen complet, de prescrire Concerta dans les troubles hyperkinétiques devrait dépendre de l'évaluation du degré de sévérité des symptômes et de l'âge de l'enfant. La décision ne devrait pas être prise seulement en raison de l'existence d'un ou de plusieurs troubles comportementaux manifestes. Si les symptômes sont liés à des réactions de stress aiguës, Concerta n'est en général pas indiqué.
Concerta ne doit pas être administré chez les patients souffrant de problèmes héréditaires rares comme l'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou la mal­absorption du glucose et du galactose.
Prudence lors de l'utilisation d'agonistes alpha-2 centraux, tels que la clonidine (voir «Interactions»).

Interactions

Concerta ne doit pas être administré aux patients traités par inhibiteurs de la MAO (traitement actuel ou durant les deux semaines précédentes) (voir «Contre-indications»).
A cause d'une élévation possible de la tension artérielle, Concerta sera administré avec prudence lors de son association à des agents vasopresseurs.
La survenue d'un syndrome sérotoninergique a été rapportée après l'utilisation concomitante de méthylphénidate et d'autres médicaments sérotoninergiques.
Les médicaments sérotoninergiques comprennent par exemple les triptans, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), le lithium, le fentanyl et ses analogues, le tramadol, le dextrométhorphane, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pentazocine et le millepertuis (Hypericum perforatum) tout comme les principes actifs inhibant le métabolisme de la sérotonine (y compris les IMAO comme le bleu de méthylène), le principe actif antibiotique linézolide et les précurseurs de la sérotonine comme par exemple les suppléments de tryptophane.
L'administration concomitante de Concerta et d'un de ces médicaments sérotoninergiques n'est pas recommandée car elle peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique.
Le syndrome sérotoninergique est une situation potentiellement fatale. Les symptômes peuvent par exemple comprendre des modifications de l'état mental, une instabilité du système nerveux autonome, des symptômes neuromusculaires, des convulsions et/ou des symptômes gastro-intestinaux. Dans sa forme la plus sévère, le syndrome sérotoninergique peut ressembler à un syndrome malin des neuroleptiques.
Il est important de reconnaître rapidement ces symptômes. En cas de suspicion d'un syndrome sérotoninergique, le méthylphénidate doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
Anesthésiques halogénés: il y a un risque d'augmentation soudaine de la pression artérielle au cours d'opérations. Il ne faudrait pas prendre de méthylphénidate le jour de l'intervention lorsqu'une intervention chirurgicale est planifiée.
Des rapports indiquent que le méthylphénidate peut inhiber le métabolisme d'anticoagulants de type coumarine, d'anticonvulsivants (p.ex. phénobarbital, phénytoïne ou primidone) et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine). Lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par le méthylphénidate, il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose de ce médicament co-administré et de déterminer les concentrations plasmatiques du principe actif (ou le temps de coagulation dans le cas de la coumarine).
Des effets indésirables graves (dont une mort subite) ont été signalés en cas d'utilisation simultanée de clonidine et de méthylphénidate. La sécurité de l'utilisation du méthylphénidate en association avec la clonidine ou d'autres α2-agonistes à effet central n'a pas été étudiée systématiquement jusqu'à présent.
Concerta peut diminuer l'effet hypotenseur des antihypertenseurs.
L'alcool peut renforcer les effets indésirables sur le système nerveux central des psychotropes, Concerta compris. Il est donc conseillé de renoncer à l'alcool pendant le traitement.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

La sécurité du méthylphénidate utilisé pendant la grossesse n'a pas été prouvée en clinique humaine. Il n'existe pas d'études sur l'utilisation de Concerta chez les femmes enceintes. Concerta ne devrait donc pas être utilisé pendant la grossesse sauf si c'est absolument nécessaire.
A des dosages de 200 mg/kg/jour, des effets tératogènes du chlorhydrate de méthylphénidate ont été détectés chez les lapines. Ce dosage correspond à environ 100 fois la dose maximale journalière en mg/kg recommandée chez les humains.
Chez les rats, aucun effet tératogène n'a été observé à des dosages de chlorhydrate de méthylphénidate allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. Cela correspond, sur la base des données pharmacologiques, à environ 9 à 12 fois l'exposition systémique au méthylphénidate rapportée dans les études sur des volontaires et des patients avec la posologie maximale recommandée de Concerta.
Dans une étude de reproduction continue pendant 18 semaines sur des souris, le chlorhydrate de méthylphénidate, administré à des dosages allant jusqu'à 160 mg/kg/jour, n'a montré aucune diminution de la fertilité.

Allaitement

Le méthylphénidate a été mis en évidence dans le lait maternel. Sur la base d'échantillons de lait maternel de cinq mères, les concentrations de méthylphénidate présentes dans le lait maternel ont entraîné des doses correspondant à 0,16 à 0,7% de la dose maternelle corrigée en fonction du poids chez le nourrisson et un rapport de la quantité dans le lait maternel sur la quantité dans le plasma maternel de 1,1, à 2,7. Par mesure de précaution, on devrait conseiller aux mères qui allaitent de ne pas prendre Concerta.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On sait que Concerta peut occasionner des vertiges. La prudence est donc recommandée en cas de conduite automobile, de conduite de machines ou d'autres activités potentiellement dangereuses. Les patients devraient être avertis en conséquence jusqu'à ce qu'ils soient suffisamment sûrs que Concerta n'a pas d'influence négative sur leur aptitude à exercer ces activités.

Effets indésirables

Dans les paragraphes suivants, la fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10 et ≥1/100), occasionnels (<1/100 et ≥1/1000), rares (<1/1000 et ≥10'000), très rares (<1/10'000)
Des effets indésirables considérés comme des effets de classe ont été observés lors de l'emploi de médicaments contenant du méthylphénidate.
Les effets indésirables observés le plus fréquemment sont:
Infections et infestations: rhinopharyngite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie, diminution de l'appétit, diminution modérée de la prise de poids et de la croissance en taille en cas d'utilisation prolongée chez l'enfant.
Affections psychiatriques: insomnie, nervosité, anorexie, labilité affective, agression, agitation, anxiété, dépression, irritabilité, comportement anormal.
Affections du système nerveux: céphalées, vertiges, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice, somnolence.
Affections cardiaques: arythmie, tachycardie, palpitations.
Affections vasculaires: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: toux, douleurs pharyngées et laryngées.
Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, troubles gastriques et vomissements, sécheresse buccale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: alopécie, prurit, éruption cutanée, urticaire.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: pyrexie, retard de croissance lors d'une utilisation prolongée chez l'enfant.
Investigations: modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (le plus souvent une élévation), perte de poids.
Indépendamment de leur fréquence, il faut informer aussi les patients des effets indésirables suivants, cliniquement significatifs ou sévères, survenant avec les médicaments contenant du méthylphénidate:
Affections psychiatriques: suicide, tentative de suicide, idées suicidaires, comportement répétitif, hallucinations tactiles.
Affections du système nerveux: mouvements choréo-athétosiques, tics ou aggravation de tics existants, troubles nerveux réversibles, migraine, syndrome malin des neuroleptiques.
Affections oculaires: troubles de l'accommodation.
Affections cardiaques: mort subite cardiaque, infarctus du myocarde.
Affections vasculaires: troubles ou hémorragie cérébrovasculaires, vascularite, syndrome de Raynaud, sensation de froid périphérique (mains ou pieds froids).
Affections gastro-intestinales: insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: dermatite exfoliative, syndrome de Steven-Johnson, érythème polymorphe, exanthème médicamenteux.
Troubles du rein et des voies urinaires: hématurie.
Affections des organes de reproduction et du sein: gynécomastie.
En outre, des effets indésirables ont été rapportés en relation avec l'utilisation de Concerta:

Données provenant des études cliniques

Les effets indésirables figurant ci-dessous ont été rapportés dans le cadre d'études faites soit chez l'enfant ou l'adolescent, soit chez l'adulte et peuvent s'appliquer aux deux populations de patients.

Patients pédiatriques

La tolérance de Concerta a été étudiée dans quatre études cliniques en double-aveugle contrôlées par placebo sur 639 patients pédiatriques (enfants et adolescents) atteints de TDA-H. Les informations de ce paragraphe sont tirées de données regroupées.
Dans le tableau 2 sont listés les effets indésirables qui ont été signalés dans ces études chez ≥1% des patients pédiatriques traités par Concerta (enfants et adolescents).

Tableau 2: Effets indésirables signalés dans quatre études cliniques en double-aveugle contrôlées par un placebo chez ≥1% des patients pédiatriques traités par Concerta (enfants et adolescents)

Système/classe organique
Effet indésirable
Concerta
(n= 321)
%
Placebo
(n= 318)
%

Infections et infestations

Rhinopharyngite
2,8
2,2

Affections psychiatriques

Insomnie*
2,8
0,3

Affections du système nerveux

Vertiges
1,9
0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux
1,9
0,9
Douleurs pharyngo-laryngées
1,2
0,9

Affections gastro-intestinales

Douleurs épigastriques
6,2
3,8
Vomissements
2,8
1,6

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pyrexie (fièvre)
2,2
0,9
* Comprend les troubles du sommeil au début du traitement (Concerta = 0,6%) et l'insomnie au cours du traitement (Concerta = 2,2%).
La plupart des effets indésirables avaient un degré de gravité léger à moyen.

Patients adultes

La tolérance de Concerta a été étudiée sur 905 patients adultes atteints de TDA-H qui avaient pris part à trois études cliniques en double-aveugle contrôlées par un placebo. Les informations de ce paragraphe viennent de données regroupées.
Les effets indésirables qui ont été signalés dans ces études par ≥1% des patients Concerta sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: effets indésirables indiqués par ≥1% des patients adultes sous Concerta dans 3 études cliniques en double-aveugle contrôlées par un placebo.

Système/classe organique
Effet indésirable
Concerta
(n= 596)
%
Placebo
(n= 309)
%

Infections et infestations

Infection du tractus respiratoire supérieur
1,7
1,0
Sinusite
1,3
1,0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit
24,8
6,1
Perte de l'appétit
4,2
1,3

Affections psychiatriques

Insomnie
13,3
7,8
Anxiété
8,4
2,9
Troubles du début du sommeil
5,7
2,6
Humeur dépressive
4,4
2,6
Excitation
4,0
0
Agitation
3,2
0,6
Nervosité
2,3
0,6
Bruxisme
1,5
0,6
Dépression
1,5
0,6
Faiblesse affective
1,3
0,6
Diminution de la libido
1,3
0,6
Attaques de panique
1,3
0,3
Tension
1,3
0,3
Agressivité
1,2
0,6
Confusion
1,0
0,3

Affections du système nerveux

Céphalées
24,2
18,8
Sensations de vertiges
7,4
5,5
Tremblements
3,4
0,6
Paresthésies
1,2
0
Céphalées de tension
1,0
0,3

Affections oculaires

Trouble de l'accommodation
1,3
0
Vision floue
1,3
1,0

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertige
2,0
0,3

Affections cardiaques

Tachycardie
6,0
0
Palpitations
4,5
0,6

Affections vasculaires

Hypertension
2,2
1,6
Bouffées de chaleur
1,3
0,6

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Douleurs pharyngo-laryngées
1,5
1,3
Toux
1,2
1,0
Dyspnée
1,2
0,6

Affections gastro-intestinales

Sécheresse de la bouche
15,1
3,6
Nausée
14,3
4,9
Dyspepsie
2,0
1,9
Vomissements
1,8
0,6
Constipation
1,5
0,6

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Transpiration excessive
5,7
1,3

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Tension musculaire
1,3
0
Crampes musculaires
1,0
0,3

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile
1,0
0,3

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Irritabilité
5,2
2,9
Fatigue
4,7
4,2
Soif
1,8
0,6
Asthénie
1,2
0

Investigations

Perte de poids
8,7
3,6
Augmentation de la fréquence cardiaque
3.0
1,9
Augmentation de la pression artérielle
2,5
1,9
Augmentation de l'alanine aminotransférase
1,0
0
La plupart des effets indésirables avaient un degré de gravité léger à moyen.

Données d'études ouvertes – Effets indésirables signalés avec une fréquence ≥1%

La tolérance de Concerta a été étudiée dans douze études cliniques ouvertes sur 3782 patients pédiatriques et adultes atteints de TDA-H. Les informations de ce paragraphe se basent sur des données regroupées.
Dans le tableau 4 sont listés les effets indésirables du médicament qui ont été indiqués dans ces études par ≥1% des patients traités par Concerta et qui n'ont pas été cités dans les tableaux 2 et 3.

Tableau 4: effets indésirables du médicament indiqués par ≥1% des patients traités par Concerta dans douze études ouvertes

Système/classe organique
Effet indésirable
Concerta
(n= 3782)
%

Affections psychiatriques

Tics
2,0
Fluctuations d'humeur
1,1

Affections du système nerveux

Somnolence
1,0

Affections gastro-intestinales

Diarrhée
2,4
Symptômes abdominaux
1,3
Douleurs abdominales
1,2

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Exanthème
1,3

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Nervosité («remue sans cesse»)
1,4
La majorité des effets indésirables étaient d'une sévérité légère à modérée.

Données d'études en double-aveugle et d'études ouvertes – Effets indésirables signalés avec une fréquence <1%

Les autres effets indésirables du médicament apparus dans les études cliniques en double-aveugle et dans les études ouvertes avec une fréquence <1% chez les patients pédiatriques et adultes traités par Concerta sont listés ci-dessous.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie.

Affections psychiatriques

Colère, troubles du sommeil, hypervigilance, tristesse, fluctuations d'humeur.

Affections du système nerveux

Hyperactivité psychomotrice, sédation, léthargie.

Affections oculaires

Yeux secs.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Exanthème maculaire.

Investigations

Souffle cardiaque.
La plupart des effets indésirables avaient un degré de gravité léger à moyen.

Expériences acquises après la mise sur le marché

Ci-dessous sont listés les effets indésirables qui ont été identifiés en tant que tels après la mise sur le marché de Concerta. Ces effets indésirables sont listés par catégorie de fréquence selon les taux des rapports spontanés. Les indications de fréquence correspondent à la convention suivante:
Très fréquents: ≥1/10.
Fréquents: ≥1/100 à <1/10.
Occasionnels: ≥1/1000 à <1/100.
Rares: ≥1/10'000 à <1/1000.
Très rares: <1/10'000, cas isolés compris.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: leucopénie, pancytopénie, thrombopénie, purpura thrombocytopénique.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions d'hypersensibilité comme angio-oedème, réactions anaphylactiques, gonflement auriculaire, troubles bulleux et desquamation, urticaire, prurit, éruption cutanée, exanthème.

Affections psychiatriques

Très rares: confusion, désorientation, hallucinations, hallucinations auditives, hallucinations visuelles, manie, nervosité, agitation, psychose induite par les médicaments, logorrhée, troubles de la libido.

Affections su système nerveux

Très rares: convulsions, crises d'épilepsie (Grand Mal), dyskinésie, affections cérébrovasculaires (y compris vascularite/artérite cérébrale, hémorragie cérébrale, occlusion cérébrovasculaire).

Affections oculaires

Très rares: diplopie, mydriase, vision trouble, troubles de la vision.

Affections cardiaques

Très rares: palpitations, angine de poitrine, bradycardie, extrasystoles, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires.

Affections vasculaires

Très rares: syndrome de Raynaud.

Affections hépatobiliaires

Très rares: élévation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la concentration de bilirubine, troubles de la fonction hépatique allant de l'augmentation des transaminases jusqu'à un coma hépatique, insuffisance hépatique aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: chute de cheveux, érythème, transpiration excessive.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très rares: arthralgie, myalgie, spasmes musculaires.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares: priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rares: diminution de la réponse thérapeutique.
Très rares: douleurs dans la cage thoracique, troubles thoraciques, diminution de l'efficacité du médicament, hyperpyrexie.

Investigations

Rares: perte de poids.
Très rares: diminution du compte de thrombocytes, compte de leucocytes anormal.

Surdosage

Lors du traitement de patients présentant un surdosage, il faut également tenir compte de la fraction à libération retardée de la formulation de méthylphénidate.

Symptômes et signes

Parmi les signes et symptômes d'un surdosage de Concerta résultant principalement d'une hyperstimulation du système nerveux central et sympathique, on trouve: vomissements, agitation, secousses musculaires, convulsions, grand mal, confusion, hallucinations (auditives et/ou visuelles), transpiration excessive, céphalées, pyrexie, tachycardie, palpitations, augmentation de la fréquence cardiaque, arythmies sinusales, hypertension, mydriase et sécheresse de la bouche.

Traitement

Le traitement consiste à prendre les mesures de soutien adéquates, en empêchant le patient de se blesser et le protégeant de tout stimulus extérieur qui viendrait aggraver l'hyperstimulation existante. L'efficacité du charbon actif n'a pas été démontrée. Des soins intensifs sont indispensables pour le maintien des fonctions circulatoire et respiratoire. Pour réduire une pyrexie éventuelle, il peut s'avérer nécessaire de rafraîchir le patient par des mesures externes.
L'efficacité de la dialyse péritonéale et de l'hémodialyse n'a pas été établie lors de surdosage de Concerta.
Au cours du traitement de patients surdosés, il faut tenir compte de la libération retardée du méthylphénidate à partir de la formule de Concerta.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06BA04

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

Le chlorhydrate de méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central. Son mode d'action sur le TDA-H n'est pas connu. On suppose que le méthylphénidate bloque la réabsorption de la noradrénaline et de la dopamine dans les neurones présynaptiques et renforce la libération de ces mono-amines dans l'espace extra-neuronique. Le méthylphénidate est un mélange racémique d'isomères d et l, l'isomère d étant plus actif du point de vue pharmacologique que l'isomère l.

Efficacité clinique

Études cliniques

L'efficacité de Concerta dans le traitement du TDA-H a été démontrée dans 4 études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des enfants et des adolescents et dans 2 études en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des adultes qui présentaient les critères d'un TDA-H selon le DSM-IV.

Enfants

Trois études en double aveugle, contrôlées contre principe actif et placebo, ont été réalisées chez 416 enfants âgés de 6 à 12 ans. Dans les études contrôlées, Concerta utilisé une fois par jour (18, 36 ou 54 mg), le méthylphénidate utilisé trois fois par jour sur une période de 12 heures (dose journalière totale: 15, 30 ou 45 mg) et un placebo ont été comparés dans deux études croisées monocentriques de 3 semaines (études C-98-003 et C-97-025) et dans une étude comparative en groupes parallèles, multicentrique, de 4 semaines (étude C-98-005). Les trois études étaient conçues de façon à démontrer une supériorité de Concerta par rapport au placebo.
Dans les études C-98-003, C-97-025 et C-98-005, les symptômes de TDA-H ont été évalués par les enseignants à l'aide de l'échelle de Conners pour l'inattention/hyperactivité avec agression (IOWA). Dans les trois études contrôlées, les enfants qui avaient reçu Concerta présentaient unanimement un classement significativement meilleur au niveau de la sous-échelle inattention/hyperactivité en comparaison avec le placebo. Les valeurs pour Concerta et le placebo des trois études sont illustrées dans la figure 1.

Figure 1. Evaluation moyenne de l'inattention/hyperactivité des enfants par leur enseignant au moyen de l'échelle de Conners pour l'IOWA lors de l'utilisation de Concerta.

Adolescents

Une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (étude 01-146) menée chez 177 patients âgés de 13 à 18 ans atteints de TDA-H a évalué dans quelle mesure des améliorations peuvent être observées après un traitement par Concerta à des doses allant jusqu'à 72 mg/jour (1,4 mg/kg/jour), en comparaison avec un placebo. Sur 220 patients ayant été inclus dans la phase de titration ouverte de 4 semaines, 177 patients ont été passés à une dose individualisée (au maximum 72 mg/jour), selon que certains critères d'amélioration de l'échelle d'évaluation du TDA-H étaient ou non satisfaits et qu'une tolérance acceptable était constatée lors de l'évaluation globale de l'efficacité. Les patients qui remplissaient ces critères ont ensuite été randomisés pour recevoir leur dose individualisée de Concerta (18‑72 mg/jour, n=87) ou le placebo (n=90) durant une phase en double aveugle de deux semaines. À la fin de cette phase, les scores moyens de l'évaluation par l'investigateur obtenus sur l'échelle de l'évaluation du TDA-H présentaient des résultats significativement meilleurs pour les adolescents qui avaient pris Concerta que pour ceux qui avaient pris le placebo.

Adultes

Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 627 adultes âgés de 18 à 65 ans ont été réalisées. En ce qui concerne les études contrôlées, il s'agissait d'une étude de titration de la dose avec groupes parallèles, multicentrique, de 7 semaines (étude 02-159) et d'une étude à dose fixe avec groupes parallèles, multicentrique, de 5 semaines (étude 3002) dans lesquelles Concerta utilisé une fois par jour (36 à 108 mg/jour ou 18, 36 et 72 mg/jour) a été comparé avec un placebo.
Dans l'étude 02-159, la variation du critère d'évaluation primaire, l'échelle AISR (Adult ADHD Investigator Rating Scale; échelle destinée à l'évaluation du TDA-H par l'investigateur chez l'adulte), a été évaluée à la fin de la semaine 7 chez des adultes âgés de 18 à 65 ans atteints de TDA-H. Cette étude a comparé Concerta à des doses comprises entre 36 mg/jour et 108 mg/jour, et un placebo. Sur les 226 patients inclus dans cette étude de 7 semaines, 110 ont été randomisés dans le groupe traité par Concerta et 116 dans le groupe placebo. La dose initiale était de 36 mg/jour, mais la dose a été augmentée par paliers de 18 mg/jour (36 à 108 mg/jour), en fonction de la survenue de certains critères d'amélioration en présence d'une tolérance acceptable. Lors de l'évaluation par l'investigateur au cours du dernier rendez-vous de l'étude, une réponse significativement meilleure au score moyen de la variation (moyenne des moindres carrés, SEM) de l'échelle AISR a été observée pour les adultes qui avaient pris Concerta, par rapport aux adultes qui avaient pris le placebo.
L'étude 3002 était une étude dose-réponse multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, avec groupes parallèles (durée de 5 semaines) et 3 groupes à dose fixe (18, 36 et 72 mg). Les patients chez qui un TDA-H avait été diagnostiqué ont été randomisés pour recevoir soit Concerta à des doses de 18 mg (n=101), 36 mg (n=102), ou 72 mg/jour (n=102), soit un placebo (n=96). Après 5 semaines, les patients adultes des trois groupes qui avaient reçu Concerta ont présenté une réponse significativement meilleure au score global de l'échelle CAARS-SS (Conners' Adult ADHD Rating Scale – Self Report – Short Form (échelle de Conners pour l'évaluation du TDA-H chez les adultes)), par rapport aux patients qui avaient pris le placebo

Pharmacocinétique

Absorption

Le méthylphénidate est absorbé rapidement. Après administration orale de Concerta à des adultes, les concentrations plasmatiques augmentent rapidement et atteignent le premier maximum au bout de 1 à 2 heures, pour continuer à augmenter légèrement ensuite pendant plusieurs heures. Au bout de 6 à 8 heures, la concentration plasmatique atteint son pic, à partir duquel une lente diminution du taux plasmatique de méthylphénidate s'amorce. Administré une fois par jour, Concerta réduit par sa libération continue du principe actif les fluctuations entre concentrations hautes et basses, comme elles se manifestent en cas d'administration de méthylphénidate trois fois par jour, ce qui se retrouve dans les profils des concentrations plasmatiques moyennes en fonction du temps. La biodisponibilité relative de Concerta administré une fois par jour et du méthylphénidate administré 3 fois par jour est comparable.
Les moyennes des paramètres pharmacocinétiques de 36 adultes après administration de Concerta (18 mg une fois par jour) et du chlorhydrate de méthylphénidate (5 mg 3 fois par jour) étaient comparables en termes de Cmax (ng/ml), Tmax (h), AUCinf (ng h/ml) et demi-vie (h).
On n'a constaté aucune différence entre les paramètres pharmacocinétiques de Concerta après administration une fois et plusieurs fois par jour, ce qui laisse supposer qu'il n'y a aucune accumulation significative de substance active dans le corps. La zone sous la courbe (AUC) tout comme la demi-vie t½montrent, après administration plusieurs fois par jour, des valeurs semblables à celles obtenues après la première dose de Concerta.
Concerta est presque complètement résorbé, comme avec le méthylphénidate non retard. En raison du métabolisme de premier passage, la disponibilité systémique du méthylphénidate varie individuellement de 11 à 51%.

Proportionnalité de la dose

Après administration de Concerta en doses uniques de 18, 36 et 54 mg/jour à des adultes en bonne santé, les valeurs Cmax et AUC(0-inf) du d-méthylphénidate étaient proportionnelles à la dose, tandis que Cmax et AUC(0-inf) du l-méthylphénidate ne l'étaient pas. Lors de l'administration de Concerta, les concentrations plasmatiques du l-isomère, pharmacologiquement moins actif, atteignaient à peu près 1/40ème de celles du d-isomère actif. Ceci est dû à l'effet de premier passage énantiomère-sélectif.
Des doses uniques ou répétées une fois par jour de 54 à 144 mg/jour de Concerta ont provoqué sur des adultes sains des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose de la Cmax et de l'AUCinf du méthylphénidate global (MPH) et de son métabolite le plus important: l'acide (alpha)-phényl-pipéridine-acétique. La clairance de la dose unique et de l'état d'équilibre (jour 4) et les paramètres de la demi-vie étaient semblables, ce qui indique que le méthylphénidate ne dépend pas du temps dans la pharmacocinétique. La relation entre le métabolite (l'acide [alpha]-phényl-pipéridine-acétique) et la substance de départ (MPH) était constante à des posologies de 54 à 144 mg/jour autant en dose unique qu'en doses répétées.
Dans une étude à doses répétées chez des patients adolescents atteints de TDA-H âgés de 13 à 16 ans, recevant des doses de Concerta entre 18 et 72 mg/jour, l'augmentation de la Cmax et l'AUCTAU du d-méthylphénidate et/ou du méthylphénidate total était proportionnelle à la dose.

Distribution

Les concentrations plasmatiques de méthylphénidate chutent biexponentiellement après administration orale. La demi-vie du méthylphénidate chez les adultes après administration de Concerta était d'environ 3,5 heures.

Métabolisme

Chez l'homme, le méthylphénidate est d'abord métabolisé par scission du groupe ester en acide (alpha)-phényl-pipéridine-acétique (PPAA), qui n'a qu'un faible effet pharmacologique, sinon aucun. Le métabolisme de Concerta administré une fois par jour, déterminé par la dégradation en PPAA, est semblable à celui du méthylphénidate administré trois fois par jour. Le métabolisme d'une dose unique de Concerta par jour montre des valeurs semblables à celui de plusieurs doses répétées par jour.

Élimination

Après administration orale de méthylphénidate avec marquage radio-actif à des personnes, on a pu déceler 90% de la radioactivité dans l'urine. Le métabolite le plus important dans l'urine était le PPAA; il correspondait à environ 80% de la dose.

Effet d'aliments pris simultanément

On n'a constaté aucune différence ni dans les paramètres pharmacocinétiques, ni dans les paramètres pharmacodynamiques, quand Concerta était pris après un petit-déjeuner riche en graisses. Il n'y a aucune indication que la biodisponibilité puisse être influencée par la prise concomitante d'aliments.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe: chez les adultes sains à qui Concerta a été administré, les valeurs moyennes corrigées en fonction de la dose pour AUC(0-inf) étaient de 36,7 ng·h/ml pour les hommes et de 37,1 ng·h/ml pour les femmes. Aucune différence n'a pu être constatée entre les deux groupes.
Ethnie: chez les adultes à qui Concerta a été administré, les valeurs moyennes corrigées en fonction de la dose pour AUC(0-inf) étaient cohérentes dans les divers groupes ethniques; mais il se peut également qu'on n'ait pas pu démontrer de différences ethniques en raison des chiffres de population trop faibles.
Age: la pharmacocinétique de Concerta n'a pas été étudiée chez les enfants de moins de 6 ans.
Insuffisance rénale: Il n'existe aucune expérience sur l'emploi de Concerta chez des patients insuffisants rénaux. Après administration orale de méthylphénidate avec marquage radio-actif à des personnes, celui-ci a été en grande partie métabolisé et environ 80% de la radioactivité ont été éliminés par les reins sous forme de PPAA. Comme la clairance rénale n'a pas une grande importance pour la clairance du méthylphénidate, on suppose qu'une insuffisance rénale n'a qu'un effet limité sur la pharmacocinétique de Concerta.
Insuffisance hépatique: Il n'existe aucune expérience sur l'emploi de Concerta chez des patients insuffisants hépatiques.

Données précliniques

Dans une étude de carcinogénicité à vie sur des souris, le chlorhydrate de méthylphénidate administré à une posologie d'environ 60 mg/kg/jour a entraîné une augmentation des adénomes hépatocellulaires et, mais seulement chez les mâles, des hépatoblastomes. Cette dose est en mg/kg nettement plus élevée que la posologie recommandée pour les humains. L'administration unique en bolus d'une telle dose a entraîné chez les souris une exposition systémique au méthylphénidate plus élevée. Dans l'ensemble on n'a constaté aucune augmentation de tumeurs hépatiques malignes. La race de souris utilisée est sujette au développement de tumeurs hépatiques et la force probante de ces résultats pour les humains n'est pas certaine.
Dans une étude à vie d'objectif semblable sur des rats et avec une posologie allant jusqu'à 45 mg/kg/jour, on n'a trouvé aucune indication de carcinogénicité.
Dans une étude de 24 semaines sur la souche de souris transgénique p53±, aucun indice de carcinogénicité n'a été mis en évidence à des posologies allant jusqu'à 74 mg/kg/jour de chlorhydrate de méthylphénidate.
Aucun effet toxique n'a été observé chez les chiens dans deux études séparées de 30 jours au cours desquelles Concerta était donné en doses orales de 72 mg/jour (jusqu'à 8,6 mg/kg/jour) pour l'une et de 144 mg/jour (jusqu'à 22 mg/kg/jour) pour la seconde.
Dans le test in-vitro d'Ames (Reverse Mutation Assay) et dans l'essai in-vitro Mouse Lymphoma Cell Forward Mutation Assay, aucun effet mutagène du méthylphénidate n'a été décelable. L'échange de chromatides soeurs (sister chromatid exchange) et les transformations chromosomiques (chromosome aberrations) ont montré dans un test in-vitro sur des cultures cellulaires d'ovules du hamster chinois des valeurs plus élevées, même si ce n'était ­qu'après des doses cytotoxiques élevées. Le méthylphénidate s'est révélé négatif in-vivo dans le test micronucleus de la moelle épinière des souris.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit être conservé que jusqu'à la date écrite avec la mention «EXP» sur l'emballage.

Conditions de stockage particulières

Conserver hors de portée des enfants. Stockage à température ambiante (15–25 °C). Le récipient doit être bien fermé.

Numéro d’autorisation

56249 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Novembre 2017.

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